1月5日，由端到端人工智能（AI）驅(qū)動的藥物研發(fā)公司英矽智能（Insilico Medicine）宣布，公司已發(fā)現(xiàn)兩款靶向PHD2的臨床前候選化合物ISM012-077和ISM012-042，分別用于治療腎性貧血和炎癥性腸炎。
研究表明，PHD2在調(diào)節(jié)HIFα的穩(wěn)定性和轉(zhuǎn)錄活性方面起著關(guān)鍵作用，而HIFα是細胞對缺氧反應(yīng)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。當氧氣供應(yīng)有限時，HIF可以通過增加EPO的產(chǎn)生來刺激紅細胞的生成。
此外，HIF1α通過誘導腸道屏障保護基因的表達，也被認為是IBD的一個保護性調(diào)節(jié)因子。因此，PHD2 抑制劑通過調(diào)節(jié)體內(nèi)HIF 蛋白含量，對于貧血及炎癥性疾病治療具有積極意義。
本次英矽智能發(fā)現(xiàn)的兩款靶向PHD2的小分子抑制劑ISM012-077和ISM012-042，具有新穎的分子骨架及由共晶結(jié)構(gòu)證實的獨特結(jié)合模式。
其中，ISM012-077是一款潛在best-in-class的PHD2抑制劑，通過促紅細胞生成素誘導和改善鐵的利用來促進紅細胞生成以此治療腎性貧血，在體外和體內(nèi)臨床前研究中均表現(xiàn)出卓越的安全性。
ISM012-042是一款潛在first-in-class高腸道暴露量的PHD2抑制劑，通過促進腸道屏障保護基因的表達來治療炎癥性腸炎。
在生成化學人工智能平臺Chemistry42的賦能下，英矽智能在項目啟動后的12個月內(nèi)合成和測試了約115個化合物，并發(fā)現(xiàn)了這兩款臨床前候選藥物。
目前，公司已經(jīng)啟動了用于新藥臨床試驗申請的研究，以盡快開始這兩款候選藥物的臨床試驗。
英矽智能首席科學官任峰博士表示，“腎性貧血和炎癥性腸炎影響著龐大的患者群體，迫切需要有效且安全的藥物。我非常高興看到英矽智能在強大的生成化學人工智能平臺的支持下，能夠高效地發(fā)現(xiàn)具有高度新穎性、良好療效和安全性的候選藥物來治療這些疾病。無論是通過內(nèi)部研發(fā)或是與外部合作的方式，我們將快速推進這兩款臨床前候選藥物，盡早為亟需的患者展開臨床試驗?！?/p>
英矽智能首席執(zhí)行官Alex Zhavoronkov博士表示，"從項目啟動到提名臨床前候選藥物花了12個月，這證明了人工智能平臺的力量。PHD2是一個成熟的靶點，我們使用生成化學人工智能平臺Chemistry42設(shè)計具有特定高腸道暴露量屬性的分子，用于治療炎癥性腸炎，這是一個全新的適應(yīng)癥。同時，我們認為這個靶點與抗衰老和長壽密切相關(guān)，值得進一步探索。"
值得注意的是，調(diào)控HIF1α相關(guān)研究的氧感知通路曾在2019年榮獲諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。研究表明，氧感應(yīng)機制在生理學中的新陳代謝、免疫反應(yīng)和適應(yīng)運動等都有極其重要的作用。
氧氣調(diào)控因子HIF在貧血、癌癥、心血管疾病等多種疾病治療領(lǐng)域潛力無限，作為HIF的主要的調(diào)節(jié)器PHD已成為科學界調(diào)控HIF水平的重要陣地。我們期待更多的創(chuàng)新療法誕生，造福于全球未被滿足的醫(yī)療需求。
